Автор: Левин Денис Владимирович
Публикация: журнал «Инфекции, передаваемые половым путем», N 4.2004
Инфекцию ВПЧ относят к наиболее распространенным ИППП во всем мире (как в развивающихся, так и в развитых странах). При этом она не ограничивается традиционной группой риска (проститутки; лица, часто меняющие половых партнеров; наркоманы), а широко распространена во всех слоях общества. К группе риска инфекции ВПЧ можно отнести практически всех людей, живущих половой жизнью. Инфекция ВПЧ служит причиной рака шейки матки, опухолей половых органов и заднепроходного канала, остроконечных кондилом и папилломатоза гортани.
Ежегодно в мире, в основном в развивающихся странах, около 250 000 женщин умирает от рака шейки матки. На этом фоне поиск эффективных методов лечения инфекции ВПЧ становится чрезвычайно важным.
В настоящее время описано около 100 типов ВПЧ. При этом разные типы ВПЧ ассоциируются с разными заболеваниями. Например, ВПЧ типа 16 и 18 вызывают рак шейки матки, ВПЧ типа 2 и 27 – простые бородавки, ВПЧ типа 6 и 11 – остроконечные кондиломы и папилломатоз гортани.
ВПЧ характеризуется необычным и сложным циклом развития, что затрудняет его изучение и разработку эффективных методов лечения.
ВПЧ поражает исключительно эпителиальные клетки. Цикл развития ВПЧ зависит от времени и степени дифференцировки клеток. Репликация вируса происходит в базальном слое эпидермиса. Экспрессия белков и сборка вирусов происходит в дифференцирующихся клетках шиповатого и зернистого слоев эпидермиса. In vitro создать условия для активной генерации ВПЧ не удалось. Геном ВПЧ небольшой. Он представлен двухцепочечной кольцевидной ДНК, содержащей около 8 000 пар оснований. У ВПЧ 8 генов, из которых 6 (E1, E2, E4, E5, E6 и E7) кодируют неструктурные белки, 2 гена (L1 и L2) кодируют структурные белки. Экспрессия генов происходит в процессе цикла развития ВПЧ и зависит от времени и степени дифференцировки эпителиальных клеток.
Онкобелки Е6 и Е7 инактивируют белки-супрессоры опухолевого роста P53 и Rb. Белки Е1 и Е2 регулируют репликацию вирусной ДНК и экспрессию генов. Белок L1 формирует капсомеры.
Еще одна особенность ВПЧ – возможность латентной инфекции. ВПЧ может находиться внутриклеточно в неактивном состоянии до или после активной инфекции. При этом происходит транскрипция и экспрессия, но инфекционных вирусов не образуется. Самостоятельное разрешение бородавок и остроконечных кондилом не сопровождается избавлением от ВПЧ. ДНК вируса (по крайней мере, в исследованиях на животных) можно выявить во внешне нормальном эпителии спустя месяцы и годы после разрешения высыпаний. [1, 2] Мощный клеточный иммунитет вызывает разрешение высыпаний и возможно переводит инфекцию в латентную фазу. Поэтому при нормальном иммунитете рецидивы маловероятны. Напротив, иммунодефицит (на фоне иммуносупрессивной терапии или ВИЧ-инфиции) увеличивает риск новообразований. В таких случаях оптимальным вариантом была бы противовирусная терапия, эффективная в отношении ВПЧ. Требования к противовирусной терапии включают не только разрешение высыпаний, но и отсутствие рецидивов минимум 6-12 мес.
Инфекция ВПЧ половых органов и перианальной области проявляется двумя заболеваниями – остроконечными кондиломами и дисплазией. Остроконечные кондиломы ассоциируются главным образом с ВПЧ типа 6 и 11. Остроконечные кондиломы характеризуются крайне низком риском озлокачествления. Дисплазию шейки матки по европейской классификации в зависимости от выраженности клеточной атипии делят на легкую, умеренную и тяжелую. По классификации, принятой в США, выделяют дисплазию низкой и высокой степени. В этом обзоре под тяжелой дисплазией подразумевают умеренную и тяжелую дисплазию шейки матки, а также тяжелую дисплазию вульвы, заднепроходного канала, полового члена и влагалища. Под легкой дисплазией подразумевают легкую дисплазию вульвы, заднепроходного канала, полового члена и влагалища.
Легкая дисплазия ассоциируется с ВПЧ как высокого, так и низкого риска (хотя ВПЧ высокого риска преобладает) [3]. Большинство очагов поражения при легкой дисплазии поддерживают полный цикл развития ВПЧ. При этом экспрессия вирусных генов четко регулируется, происходит экспрессия поздних генов и сборка вирусов. Принципы лечения остроконечных кондиломах и легкой дисплазии одинаковы.
Тяжелая дисплазия (по крайней мере, шейки матки) ассоциируется с ВПЧ высокого риска. Из-за нарушений дифференцировки клеток в очагах тяжелой дисплазии нет условий для поддержания полного цикла развития ВПЧ. Экспрессии поздних генов нет или она мала. Последовательности вирусной ДНК встраиваются в геном эпителиальных клеток. В результате клетки начинают вырабатывать онкопротеины E6 и E7. Тяжелая дисплазия характеризуется хромосомной анеуплоидией, генетической нестабильностью и склонностью к озлокачествлению. Генетическая нестабильность и изменения экспрессии вирусных генов в очагах поражения при тяжелой дисплазии делают неэффективными методы лечения, применяемые при легкой дисплазии. [4, 5]
Существует множество методов лечения заболеваний, вызванных ВПЧ. Большинство из них направлены не на саму инфекцию ВПЧ, а лишь на ее проявления. При локальной инфекции ВПЧ (например, при дисплазии шейки матки) хирургическое лечение способно удалить очаг поражения и клетки, склонные к трансформации. При регионарной инфекции ВПЧ (остроконечные кондиломы, дисплазия вульвы, дисплазия заднепроходного канала, дисплазия полового члена, дисплазия влагалища) хирургическое лечение оказывается недостаточным и характеризуется высоким риском рецидивов.
Задачи лечения любой ИППП включают:
1. Устранение инфекции;
2. Устранение симптомов;
3. Профилактика отдаленных осложнений;
4. Прекращение передачи инфекции.
Современное лечение инфекции ВПЧ направлено не на сам вирус, а лишь на устранение симптомов инфекции ВПЧ. Поэтому оно лишь частично решает вышеперечисленные задачи. В настоящее время эффективного системного лечения инфекции ВПЧ нет, полное устранение инфекции невозможно, лечение не предупреждает дальнейшей передачи ВПЧ. Лечение остроконечных кондилом является симптоматическим и преследует цель удалить или уменьшить симптомы заболевания. Цель лечения дисплазии шейки матки – предупреждение озлокачествления.
Современное лечение инфекции ВПЧ половых органов и перианальной области включает:
1. Деструкцию высыпаний;
2. Применение цитотоксических препаратов;
3. Фотодинамическую терапию;
4. Иммуномодуляторы.
Деструктивные методы лечения остроконечных кондилом включают криодеструкцию, иссечение, лазеротерапию и электрокоагуляцию. Эти методы эффективно удаляют очаги поражения. При этом высок риск рецидивов, так как во внешне здоровой коже остается латентная инфекция ВПЧ.
Тяжелая дисплазия шейки матки является предраковым заболеванием. Показано деструктивное лечение, которое выполняется хирургом. Деструктивное лечение при тяжелой дисплазии шейки матки очень эффективно, так как инфекция носит локальный характер. Если инфицированные клетки не удалили полностью, существует небольшой (но статистически достоверный) риск рецидива. Это говорит о необходимости адъювантной терапии препаратами, активными в отношении ВПЧ, при тяжелой дисплазии шейки матки. [6, 7]
Цитотоксические препараты широко применяются в лечении остроконечных кондилом. Суть их действия сводится к разрушению клеток за счет антипролиферативного действия или химической деструкции вне зависимости от того, инфицированы они ВПЧ или нет. Они характеризуются частыми побочными эффектами и высоким риском рецидивов. Подофиллин представляет собой экстракт корней растения рода Podophyllum. Он не одобрен Руководством ВОЗ по препаратам растительного происхождения. Чаще применяют подофиллотоксин – очищенный экстракт вышеупомянутого растения в виде спиртового раствора. В Европе подофиллотоксин продается в форме раствора или крема, в США – в форме геля. Механизм действия сводится к связыванию микротрубочек клеток с последующем подавлением их митотической активности. Подофиллотоксин противопоказан во время беременности.
Трихлоруксусная кислота представляет собой едкое вещество, которое при местном применении вызывает химический ожог остроконечных кондилом. По эффективности он аналогичен подофиллотоксину, но способен вызвать язвы, рубцы слизистой, вторичную инфекцию. Препарат не токсичен и может применяться во время беременности. [8]
5-фторурацил применяется в форме 5% крема. Его наружное применение ограничено, так как нередко сопровождается воспалением. Другие побочные эффекты включают изъязвление и боль. Препарат не одобрен для лечения остроконечных кондилом в США. 5-фторурацил – аналог пиримидина. Он блокирует транспорт внеклеточного тимидина. Препарат противопоказан во время беременности из-за тератогенного эффекта. Результаты применения 5-фторурацила при дисплазии вульвы оказались противоречивыми. В ряде исследований неэффективность лечения достигала 90%. [9]
Фотодинамическая терапия характеризуется разной эффективностью при высыпаниях, вызванных ВПЧ. Суть метода сводится к активации фотосенсибилизирующего вещества под действием света, в результате чего образуются активные формы кислорода. Последние приводят к разрушению тканей и активации иммунной системы. Фотосенсибилизирующее вещество может применяться системно или местно. При дисплазии шейки матки, дисплазии вульвы и остроконечных кондиломах более предпочтительно местное применение фотосенсибилизирующего вещества. Однако небольшие клинические испытания показали не очень высокую эффективность метода с использованием аминолевулиновой кислоты (фотосенсибилизирующего вещества для местного применения) при дисплазии шейки матки. При легкой дисплазии вульвы метод показал хорошие результаты, при тяжелой дисплазии вульвы он приводил к частичному эффекту. [10, 11, 12, 13]
Все интерфероны активны в отношении ВПЧ. Их механизм действия на ВПЧ не совсем понятен, так как на другие вирусы они действуют посредством двунитчатой РНК (которую ВПЧ не образует). Интерфероны применяют в лечении папилломатоза гортани, простых бородавок и остроконечных кондилом. Местное применение, введение в очаг поражения и системное применение интерферонов приводят к полной или частичной ремиссии. Хотя во многих странах интерфероны разрешены для применения при остроконечных кондиломах, их широкое применение не рекомендуется из-за выраженных побочных эффектов. [14]
Имиквимод (Aldara, производитель – 3M Pharmaceuticals) применяется для местного лечения остроконечных кондилом. Он стимулирует выработку интерферона, интерлейкина-12, фактора некроза опухолей, стимулирует клеточный иммунитет. Доказана его эффективность и безопасность в лечении остроконечных кондилом. [15] Вероятно, имиквимод может быть эффективен и при дисплазии шейки матки. Однако в настоящее время нет результатов ни одного контролируемого клинического испытания, доказывающего эффективность имиквимода при дисплазии шейки матки. В небольшом клиническом испытании показана некоторая эффективность имиквимода при дисплазии вульвы. [16] Учитывая частоту местной воспалительной реакцией, применение имиквимода во влагалище или на шейке матки требует большой осторожности.
Циметидин является Н2-блокатором. Считается, что он обладает иммуномодулирующим действием. Циметидин внутрь в больших дозах применяют при простых бородавках, остроконечных кондиломах, рецидивирующем папилломатозе гортани, папилломатозе конъюнктивы. Контролируемые слепые клинические испытания не подтвердили эффективность циметидина при простых бородавках. В настоящее время его эффективность при заболеваниях, вызванных ВПЧ, не доказана. [17]
Таким образом, одни современные методы (деструкция высыпаний, применение цитотоксических препаратов, фотодинамическая терапия) являются симптоматическими и не воздействуют на инфекцию ВПЧ. Другие современные методы (интерфероны, имиквимод) не получили широкого распространения из-за выраженных побочных эффектов, невысокой эффективности и высокого риска рецидивов.
Ниже речь пойдет о медикаментозных и иммунологических методах лечения, которые еще находятся в стадии разработки и не получили широкого распространения.
Методы лечения, направленные на ВПЧ, можно разделить на четыре категории:
1. стимуляция клеточного иммунитета;
2. воздействие на репликацию, транскрипцию и трансформацию ДНК ВПЧ;
3. профилактическая вакцинация;
4. терапевтическая вакцинация.
В клинических исследованиях и в исследованиях на животных было доказано, что эстрадиол и 16-гидроксиэстрон способствуют развитию опухоли гортани и шейки матки на фоне инфекции ВПЧ типа 11 и 16 соответственно. Действие этих гормонов (в отличие от прогестерона) непосредственно на ВПЧ не доказано. Напротив, 2-гидроксиэстроген обладает антипролиферативным действием. Индол-3-карбинол (Индинол), вызывающий 2-гидроксилирование, уменьшает пролиферативное действие эстрадиола и препятствует озлокачествлению клеток, инфицированных ВПЧ. К сожалению, II фаза клинических испытаний индол-3-карбинола не подтвердила его эффективность. [18, 19]
Цидофовир – противовирусный препарат, подавляющий ДНК-полимеразу вирусов. При этом он не действует на ферменты клеток организма. Доказана его активность в отношении новообразований, вызванных ВПЧ. Им обкалывают очаги поражения при папилломатозе гортани. Эффективность цидофовира при заболеваниях, вызванных ВПЧ, несколько неожиданна, так как ВПЧ не вырабатывает никаких полимераз. В ряде исследований было показано, что цидофовир обладает антипролиферативным действием как на клетки, инфицированные ВПЧ, так и на клетки, неинфицированные ВПЧ. Предположительно, цидофовир восстанавливает активность p53 опухолевых клеток. [20, 21]
Изучается эффективность диеты и ряда микроэлементов в профилактике рака шейки матки. По данным литературы ретиноиды (бета-каротин и витамин А) способны влиять на рост эпителиальных клеток. Недавние исследования свидетельствуют о влиянии ретиноидов на ВПЧ и клетки, инфицированные ВПЧ. Существуют эпидемиологические исследования, результаты которых говорят о профилактическом эффекте ретиноидов в отношении заболеваний, вызванных ВПЧ. Механизм действия ретиноидов малоизучен. [22]
Существуют неубедительные доказательства профилактической роли ряда микроэлементов, таких как фолаты (способствуют образованию метиловых групп) и витамина С. Есть данные о том, что воздействие метиловых групп на геном ВПЧ типа 16 уменьшает экспрессию онкопротеинов. Однако эти данные требуют уточнения. [23, 24]
Наиболее реальными мишенями для разработки препаратов, активных в отношении ВПЧ, могли бы стать: трансформация клеток под влиянием белков Е6 и Е7, репликация вируса, экспрессия белков Е1 и Е2. К сожалению, существует ряд серьезных препятствий в разработке таких препаратов:
1. Ни магнитно-ядерная резонансная спектроскопия, ни рентгеновская кристаллография не позволили выяснить структуру белков Е6 и Е7. Без этого невозможно создать лекарственные препараты, действующие на эти белки. [25]
2. Белок Е2, регулирующий транскрипцию, не подходит в качестве мишени. Он может выступать как активатором, так и инактиватором транскрипции. При этом сложно предположить, какую из этих функций нарушит препарат, действующий на этот белок. Белок Е1, регулирующий репликацию вирусной ДНК, служит более подходящей мишенью. Е1 обладает геликазной и АТФ-азной активностью. Белки ВПЧ, обладающие ферментными свойствами, могли бы использоваться для молекулярного скрининга. Кроме того, в отношении этих белков применимы выводы, полученные при разработке препаратов, действующих на другие вирусы. Кроме того, ВПЧ не имеет других ферментов с протеолитической активностью или свойством полимеризации нуклеиновых кислот, кроме двух упомянутых. [26]
3. Учитывая недостаточные сведения о возможных молекулах-мишенях, есть еще один путь разработки препаратов, активных в отношении ВПЧ. Он сводится к исследованию влияния отдельных препаратов на параметры, характеризующие активность инфекции ВПЧ (например, скорость роста трансформированных клеток). [26]
Профилактическая вакцинация против ряда вирусных инфекций (ветряная оспа, полиомиелит, эпидемический паротит, корь) стала большим достижением современной медицины. Недавно завершенная II фаза клинических испытаний вакцины против ВПЧ типа 16 доказала ее эффективность (вызывает образование IgG к белку L1 ВПЧ). Эта вакцина предотвратила заражение ВПЧ типа 16 всех женщин исследуемой группы, наблюдаемых в течение 17,5 мес). При этом 3,8% женщин контрольной группы за этот период времени заразилось ВПЧ типа 16. Пока неизвестно, как долго действует эта вакцина. Кроме того, требует уточнения оптимальный возраст для такой вакцинации. [27]
Онкопротеины E6 и E7, которые необходимы для образования и поддержания клона опухолевых клеток, могли бы стать подходящей мишенью для клеточного иммунитета. Существует множество работ, в которых белки E6 и E7, протеины белков E6 и E7, рекомбинантный протеин с hsp70, протеин белка L1 использовались для вакцинации. В некоторых из этих работ клеточный иммунитет привел к разрешению опухолей, вызванных ВПЧ, у испытуемых животных. В настоящее время проходят клинические испытания подобных вакцин. [28]
Исследования последних 20 лет привели к пониманию многих моментов биологии ВПЧ. Эти исследования послужили основой для разработки трех препаратов – интерферонов, имиквимода и цидофовира, эффективных при инфекции ВПЧ. Однако их широкое применение ограничено выраженными побочными эффектами, невысокой эффективностью и высоким риском рецидивов. Ни один из препаратов, которые в настоящее время проходят клинические испытания, не смогут принципиально изменить ситуацию с лечением инфекции ВПЧ в ближайшие годы. Однако в отдаленной перспективе (более 10 лет) профилактическая и терапевтическая вакцинация, новые противовирусные препараты будут эффективны как в лечении новообразований, вызванных ВПЧ, так и в лечении бессимптомной инфекцией ВПЧ.
Автор статьи: Левин Денис Владимирович, источник: Кондилома.Ру
